I peptidi ciclici stanno emergendo come una delle classi più promettenti di agenti terapeutici grazie alla loro eccezionale stabilità strutturale, maggiore permeabilità cellulare e forte resistenza alla degradazione proteolitica. Queste proprietà uniche li posizionano all'avanguardia dello sviluppo moderno di farmaci peptidici.

Vantaggi principali e posizione di mercato dei peptidi ciclici

Rispetto ai peptidi lineari tradizionali, i peptidi ciclici formano una struttura ad anello chiuso attraverso cicliazione testa-coda o catena laterale. Questa conformazione rigida migliora la selettività e l'affinità di legame al target, mentre potenzia significativamente la stabilità metabolica resistendo alla degradazione enzimatica.

A maggio 2024, i peptidi ciclici rappresentano il 46% dei 105 peptidi terapeutici approvati in tutto il mondo, evidenziando la loro crescente predominanza come strategia mainstream nella ricerca di farmaci peptidici.

Origini diverse: dalla scoperta naturale al design razionale

Fonti naturali

I peptidi ciclici sono ampiamente diffusi in natura, tra cui:

• Piante: es. SFTI-1 dalle semi di girasole
• Batteri: es. Tirocidina
• Organismi marini: spugne e cianobatteri

Notevolmente, i peptidi ciclici isolati dalle cianobatteri mostrano attività antibatterica e antivirale. Inoltre, peptidi derivati da funghi marini come Simplicilliumtide K hanno dimostrato una potente attività contro l'HSV-1.

Nuovi meccanismi biosintetici

Uno studio rivoluzionario pubblicato su Nature Chemistry da un team di ricerca dell'Università Jiao Tong di Shanghai ha rivelato che le pseudo-chinasi (es. TvaE) nei batteri possono catalizzare direttamente la cicliazione peptidica, formando ponti crociati di tioetere.

Questa scoperta sfida l'idea tradizionale che le pseudo-chinasi manchino di funzione catalitica e apre nuove vie per la sintesi di peptidi ciclici mediata da enzimi.

Tecnologie di sintesi: dal laborioso alla produzione rapida

Storicamente, la sintesi complessa limitava la scalabilità dei peptidi ciclici. Tuttavia, recenti innovazioni stanno trasformando il settore:

“Stampa molecolare” automatizzata

Un team dell'Università di Zhejiang ha sviluppato la piattaforma CycloBot, combinando automazione intelligente con un linker di acido diaminonicotinico.

• Riduce il tempo di sintesi da 4 giorni a 27 minuti
• Ottiene rese fino al 93%
• Abilita la screening ad alto throughput
• Ha identificato peptidi ciclici antimicrobici ~100 volte più potenti della penicillina

Produzione biochimica senza enzimi

Un nuovo approccio senza enzimi utilizza cianazione e ammonolisi intramolecolare per generare peptidi ciclici senza soluzione di continuità (orbitidi) direttamente da proteine ricombinanti o naturali.

Questo metodo riduce significativamente i costi di produzione e amplia le applicazioni oltre ai farmaci, arrivando all'agricoltura e alla scienza dei materiali.

Piattaforme di screening e scoperta per target complessi

Tecnologia mRNA Display

L'mRNA display consente librerie ultragrandi (fino a 10¹⁵ varianti) per screening ad alto throughput.

Ricerche recenti riportate su Acta Pharmaceutica Sinica B hanno dimostrato l'integrazione di teste di guerra a fluoruro di sulfonile nell'mRNA display, portando alla scoperta di peptidi ciclici covalenti che mirano l'Nectin-4. Questi sono stati ulteriormente sviluppati in coniugati peptido-farmaco (PDC) altamente efficaci.

Librerie codificate da DNA (DEL)

Uno studio pubblicato su JACS Au da ricercatori dell'Istituto di Materia Medica di Shanghai ha costruito una libreria di peptidi ciclici di 100 milioni di composti.

I risultati chiave includono:

• Le strategie di cicliazione singola possono produrre falsi positivi
• L'analisi incrociata con metodi multipli di cicliazione migliora significativamente l'accuratezza del screening

Applicazioni in espansione: dalle etichette funzionali ai farmaci covalenti

Etichette di affinità

I peptidi ciclici possono funzionare come etichette molecolari fuse a proteine, supportando:

• Purificazione delle proteine
• Consegna intracellulare (es. peptidi penetranti delle cellule)
• Maggiorata attività biologica

Terapie covalenti

Utilizzando reazioni come la SuFEx (Scambio di Fluoruro di Zolfo), i peptidi ciclici possono formare legami covalenti irreversibili con le proteine target, consentendo effetti terapeutici altamente specifici e duraturi.

Studio di caso: Peptidi macrocilici che mirano PD-1/PD-L1

BMS-986189 è un inibitore peptidico macrocilico dell'interazione PD-1/PD-L1, con un IC50 di 1,03 nM, dimostrando un forte potenziale nella terapia del cancro.

• In studi preclinici (2 mg/kg, somministrazione sottocutanea, dose singola), ha inibito efficacemente la segnalazione nei xenotrapianti di cancro polmonare L2987
• Ha mantenuto l'engagement con il target PD-L1 per fino a 24 ore nei tessuti positivi per PD-L1

Innovazione nel radiotracciatore: [18F]BMS-986229

Utilizzando la chimica click mediata dal rame, i ricercatori hanno sviluppato il [18F]BMS-986229, un tracciatore di imaging PET con affinità picomolare per PD-L1.

I risultati chiave includono:

• Rapporto di legame di 8:1 nei tumori positivi vs. negativi per PD-L1